Aula 01 – Imunidade Inata (não específica)

Transcrição da narração

Slide 1 – O que vamos falar é sobre este sistema imune inato ou não específico. Vamos primeiramente nos preocupar com os componentes celulares do sistema imune não específico e o que eles fazem. Vamos falar sobre os componentes humorais e na verdade sobre um componente humoral importante que é o complemento na próxima aula.

Slide 2 – Já vimos isso antes, como dividimos o sistema imune. Vamos falar principalmente aqui sobre os componentes celulares e depois, na próxima aula falaremos sobre os componente humorais.

Slide 3 – Antes de entrarmos na parte das células propriamente na verdade existem outros componentes que são considerados parte do sistema imune não específico, alguns deles são as grandes barreiras anatômicas. Eles podem ser fatôres mecânicos, fatôres químicos, fatôres biológicos. Depois temos esses componentes humorais. Este é o que vamos falar na próxima aula, porque este é provavelmente o mais importante dos componentes humorais do sistema imune não específico. E depois temos esses componentes celulares: os neutrófilos, os monócitos, macrófagos, células NK que vamos ver o que é que elas são e os eosinófilos.

Slide 4 – Vamos primeiro que tudo dar uma olhada nessas barreiras anatômicas. A pele por si só é parte deste sistema imune inato. Porque a pele age como uma barreira física. Nós estamos cobertos por bactérias mas essas bactérias não penetram na pele. Elas ficam na superfície. Então ela age como parte desta barreira anatômica. E as membranas mucosas são também barreiras eficientes contra patógenos que querem penetrar no corpo. Na pele, a descamação da pele ajuda a remover consequentemente qualquer bactéria que se deposita na pele. Então tudo isso é considerado parte do sistema imune inato ou não específico. O epitélio ciliado no trato respiratório é um elevador mucociliar que ajuda a nos livrarmos de qualquer bactéria que inalamos. Vamos tossir e elas vão ser removidas.  No epitélio, a ação expelidora com o fluxo da lágrima, da saliva e da urina, isso ajuda a manter essas cavidades do corpo limpas. Então, tudo isso é considerado como parte dessas barreiras anatômicas do sistema imune.

Slide 5 – Além disso, existem algumas barreiras químicas nesses locais. Na pele, no suor existem os ácidos graxos na pele que são antimicrobianos. Portanto eles são considerados parte desse sistema imune inato ou não específico. Eles estão prontos para ação e porisso é que eles são considerados constituintes primários. No estômago, o HCl, a alta acidez do estômago é na verdade uma barreira porque a maioria das bactérias vão ter que procurar uma faixa de pH em que elas possam sobreviver. E a maioria delas não pode sobreviver nesse ambiente, ou seja, isso por si só mata essas bactérias. Nas lágrimas e na saliva temos uma coisa chamada lisozima. Esta é uma enzima que degrada paredes celulares bacterianas. Quando Dr. Fox entrar na parte de bacteriologia ele vai falar sobre a parede celular de uma bactéria. Essa é uma enzima que degrada essa parede celular e parede celular é necessária para a bactéria resistir e sobreviver à alta pressão osmótica. Fosfolipases são também encontradas nas lágrimas e na saliva, que degrada membranas. Há proteínas chamadas defensinas. Essas são pequenas proteínas no trato respiratório que são antimicrobianas! Elas matam bactéria. Tudo isso é considerado como parte desse sistema. Surfactantes no pulmão agem como uma opsonina. Uma opsonina é uma substância que quando se liga a uma partícula torna essa partícula mais facilmente fagocitada. É alguma coisa que faz a partícula mais atraente para as células fagocíticas. Surfactantes são uma dessas opsoninas.

Slide 6 – E depois, é claro temos também os  fatôres biológicos que não devemos esquecer. E principalmente nós vamos nos referir à flora normal. A flora normal é muito importante para nos proteger contra infecções por patógenos. Como eu disse estamos cobertos por bactérias que são consideradas como parte da nossa flora normal.  E patógenos têm que competir com essa flora normal. Têm que competir por nutrientes, têm que competir pela ligação. Muitos patógenos têm que se ligar em alguma coisa antes de começar a provocar doença. Portanto, a flora normal é muito importante com relação a isso. Além disso a flora normal pode produzir outras substâncias que matam outras bactérias. Bactéria tem a habilidade de produzir aquilo que chamamos de colicinas e colicinas matam outras bactérias. Portanto, elas vão secretar essas colicinas e destruir patógenos.

Slide 7 – Daí temos esses componentes humorais e novamente, vamos falar muito rapidamente porque vamos falar muito sobre o complemento na próxima aula. Complemento, como vamos ver, ele pode levar à lise da bactéria e também de alguns virus. Certos componentes do complemento irão agir como uma opsonina. Componentes do complemento podem aumentar a permeabilidade vascular e o recrutamento e a ativação dessas células fagocíticas. Vamos falar sobre isso daqui a pouco. Mas os componentes do complemento não são os únicos componentes humorais. Existem os componentes do sistema de coagulação que fazem coisas parecidas: eles aumentam a permeabilidade vascular, recrutam as células fagocíticas e além disso existem alguns antimicrobianos como a beta-lisina dos plaquetas, que é na verdade um detergente catiônico e irá destruir bactéria. Coisas como lactoferrina e transferrina. Essas são proteínas de ligação a ferro. Ferro é um nutriente muito importante para a bactéria e uma vez que ele é muito insolúvel não existe muito ferro disponível. Daí, quando temos essas coisas como lactoferrina e transferrina que se ligam ao ferro faz com que ele esteja indisponível para a bactéria, que precisa dele para seu crescimento. Lisozima, é também encontrada em muitas secreções. Elas degradam paredes celulares bacterianas. E depois têm uma série de citocinas sobre as quais vamos falar que vão ter vários efeitos diferentes e que vamos falar sobre cada uma delas à medida que elas aparecerem.

Slide 8 – Vamos nos fixar nos componentes celulares. Os neutrófilos. Primeira tarefa, claro, é a fagocitose e a morte de qualquer bactéria que ele come. Mas os neutrófilos obviamente também contribuem para a reações inflamatórias e para danos nos tecidos. Vamos ver que alguns de seus produtos podem na verdade causar lesão nos tecidos. Macrófagos são as outras células fagocíticas. E, novamente eles não só fazem fagocitose mas eles matam a bactéria que eles comem. Os macrófagos também têm outras propriedades que os neutrófilos não têm. Eles na verdade são capazes de matar outras células que estão infectadas e isso é chamado de morte extracelular. Portanto, os macrófagos também matam algumas outras células. Macrófagos também estão envolvidos no reparo de tecidos. Se vocês se lembram que ontem falei que existe interação entre os sistemas imunes específico e não específico, macrófagos são uma dessas células que participam nesse intercâmbio, porque eles na verdade apresentam antígenos específicos que ajudam no desenvolvimento de uma resposta imune específica. Portanto, ele vai estar envolvido em no sistema imune inato mas também vai estar envolvido no sistema imune específico. Células NK. NK quer dizer células assassinas naturais. Essas são células que têm a habilidade de matar células infectadas por virus ou também células que são células-alvo próprias alteradas. Ou seja, células transformadas, células malignas, as células NK podem matar essas células. Agora, as células LAK, essas são na verdade derivadas das células NK. Elas são células NK ativadas. Ou seja, se você ativa essas células NK, e vamos ver já já como ativamos essas células, aí elas são convertidas no que chamamos de células LAK. E LAK quer dizer “assassina ativada por linfocina”, é isso que quer dizer. Daí temos os eosinófilos. Os eosinófilos são particularmente eficientes em matar parasitas. Os grânulos dos eosinófilos são muito tóxicos para certos parasitas, principalmente os vermes. Porisso eles são importantes na defesa contra esses.

Slide 9 – Vamos dar uma olhada nesse processo de fagocitose e morte intracelular.

Slide 10 – Primeiramente, aqui estão as células. Os PMNs, vocês sabem, têm esse núcleo característico e, é claro, pode ser reconhecido morfologicamente. Eles têm vários granulos diferentes de que vamos falar em breve, e há séries de antígenos na superfície de várias células que são utilizados para identificar essas células. E no caso dos neutrófilos esse antígeno é o CD 56. Esses antígenos como vamos ver têm esse marcadores CD. Há centenas desses marcadores e vamos nos concentrar em alguns deles e um deles é o CD 66, que é um marcador para neutrófilos. Agora, esses PMNs, é claro podem ser identificados morfologicamente. É muito fácil identificar os PMNs morfologicamente, mas essa é uma forma alternativa de avaliação, pela pesquisa desse antígeno. E, é claro que temos anticorpos para todos esses antígenos CD, que são usados para detectar a presença do antígeno na célula.

Slide 11 – Agora, os grânulos que essas células contém. Há dois tipos de grânulos: um são os chamados grânulos primários. Esses são também chamados de grânulos azurófilos devido a sua característica de se corar em azul e isso é uma característica dos neutrófilos mais jovens.  Os componentes que eles têm. Eles têm coisas como proteínas catiônicas, que são proteínas antibacterianas, eles contém lisozima que degradam paredes celulares bacterianas, eles contêm defensinas, elastases, e o que é característico dos grânulos azurófilos ou grânulos primários é essa enzima, a mieloperoxidase. Vamos ver qual é o papel dela. O outro tipo de grânulos são os grânulos secundários. Esses são às vezes referidos também como grânulos específicos e esses são característicos de neutrófilos mais maduros. E as coisas que eles contêm: novamente, têm lisozima, eles têm um componente dessa enzima NADPH oxidase, que vamos ver a importância dela logo logo. E característicamente, eles têm lactoferrina e proteína de ligação a B12, que é usada para identificar esses grânulos como sendo específicos ou secundários.

Slide 12 – As outras células fagocíticas são os macrófagos. Morfologicamente vocês sabem da histologia que você pode identificar essa célula como sendo uma célula mononuclear, mas que tem esse núcleo característico na forma de rim. Essas são obviamente mais difíceis de identificar, eu sei que vocês já viram sobre todas essas células. Essas células não contêm grânulos específicos mas elas têm numerosos lisossomos que contêm algumas dessas mesmas características dos grânulos que são encontrados nos neutrófilos. O marcador que é usado para identificar essas células é esse chamado marcador CD 14, que é um antígeno na superfície dessas células e podemos usar anticorpos para detectá-lo. Então CD 14 tornou-se o marcador característico de macrófagos.

Slide 13 – Então, o que é que essas células fagocíticas fazem? Elas respondem àquilo que chamamos de sinais SOS. Há uma variedade de sinais SOS. Um deles é peptídios contendo N-formil-metionina. Elas têm receptores na sua superfície para peptídios contendo N-formil-metionina. E o que isso tem a ver com proteção?  O fato é que toda bactéria que se preza começa todas as suas proteínas com N-formil-metionina. Quando elas fazem uma proteína o primeiro aminoácido é N-formil-metionina. Após fazerem essa proteína muito frequentemente elas retiram uma parte da extremidade interna dessa proteína e elas liberam estes peptídios contendo N-formil-metionina.  Essas células têm receptores para esses peptídios. E quando o receptor encontra esse ligante isso é um sinal de que está acontecendo uma infecção bacteriana porque têm peptídios contendo N-formil-metionina sendo captados.  Mas este não é o único sinal SOS.  Existem os componentes do sistema de coagulação que podem ser reconhecidos pelas células e alertam essas células de que uma infecção acontecendo no organismo ou que a barreira da pele foi rompida. Vamos ver que muitos dos componentes do complemento também participam. Existem receptores nessas células para os componentes do complemento e isso é um sinal de que o complemento foi ativado, tem alguma coisa acontecendo, e isso é um sinal de alerta.  E depois, várias citocinas são  liberadas por macrófagos dos tecidos ou por outras células. Na verdade irão ativar essas células ou alertar essas células de que tem uma infecção acontecendo. E elas respondem da seguinte maneira: A primeira coisa que acontece é: Macrófagos e PMNs na circulação vão aderir às células endoteliais. E a razão porque elas aderem é que esses mesmos sinais na verdade também alteram  as células endoteliais para expressar novas moléculas de adesão celular. E essas moléculas de adesão celular então permitem que as células fagocíticas se liguem ao endotélio nas vizinhanças do local onde a infecção está acontecendo. Depois essas células, é claro por diapedese irão se mover através da barreira celular endotelial penetrando nos espaços do tecido, onde são atraídas para esses sinais de forma quimiotáctica. E elas migram em direção a um gradiente de concentração mais elevado desses sinais. Muitos desses componentes também ativam essas células. E quando falamos em ativação dessas células, o que queremos dizer simplesmente é que essas células ganham propriedades que a fazem funcionalmente melhor. Por exemplo: Se as células podem fagocitar uma partícula, após a ativação elas vão fazer isso melhor. Além disso, a ativação também significa a aquisição de uma nova função que elas não tinham antes.  Portanto, a palavra “ativação” é utilizada para se referir a qualquer uma dessas duas situações: Fazer alguma coisa melhor ou adquirir uma nova função. E depois o que elas fazem é: Elas englobam qualquer que seja a partícula que está la no local da infecção e matam.

Slide 14 – Então, o que é que inicia este processo fagocítico? O que inicia é a ligação da bactéria a um dos vários receptores  que essas células fagocíticas têm. E há vários deles. Estas células têm um receptor que é chamado receptor Fc para IgG.  Vamos ver porque é que é chamado receptor Fc mais tarde, mas é um receptor Fc para IgG. Se uma partícula é coberta por IgG ou imunoglobulina G então vai se ligar a esse receptor e iniciar o processo fagocítico.  Mas este não é o único receptor  que elas têm. Há receptores para os vários componentes do complemento. Vamos ver quando eu falar sobre o complemento que as células fagocíticas têm receptores para os componentes do complemento.

Ouvimos falar que uma bactéria ativou o complemento e que se ligou ao complemento e isso também inicia a fagocitose. Existem outros receptores. Um receptor chamado receptor scavenger ou limpador. Receptor scavenger  é um receptor que reconhece várias moléculas polianiônicas diferentes, ou seja, tem que ser poli-ânions para poder se ligar a esse receptor.  E macrófagos e PMNs têm esse receptor. Bactéria tem várias moléculas polianiônicas na sua superfície. Elas podem se ligar a esses receptores e iniciar o processo da fagocitose. E finalmente tem um grupo inteiro de receptores  chamados de receptores tipo toll. Esses receptores reconhecem certos componentes da bactéria e quando eles se ligam àquele receptor eles podem iniciar a fagocitose. Se qualquer uma dessas coisas ou se todas elas acontecem, a fagocitose é iniciada.

Slide 15 – E a célula fagocítica depois que a partícula se liga ao receptor, ela extende pseudópodos ao redor da partícula e eventualmente se fecha esse espaço formando o que chamamos de fagossomo. Daí esses grânulos, no caso dos PMNs ou os lisossomos no caso dos macrófagos começam a se fundir com fagossomo para formar o que chamamos de fagolisossomo. E eles liberam todo seu conteúdo nessas vesículas onde certamente vão matar as células bacterianas. O que acontece, é que muitas vezes no decorrer do processo esses grânulos começam a se fusionar com o fagossomo antes do fechamento completo do fagossomo. E assim, consequentemente muitas vezes os conteúdos desses grânulos dos lisossomos podem ser  liberados no espaço tissular e é porisso que ocorre esse dano de tecido colateral porque alguns desses produtos tóxicos na verdade saem da célula se esses grânulos começam a se fusionar antes do fechamento do fagossomo. E isso certamente é o que acontece.

Slide 16 – Então, como é que elas matam? Há várias maneiras pelas quais estas células matam as células bacterianas. Uma coisa que é observada é que quando este processo de fagocitose é iniciado e você começa a formar este fagossomo, simultaneamente ocorre um aumento no consumo de oxigênio e utilização de glicose. E isso é conhecido como queima respiratória. Então, você tem o aumento de consumo de oxigênio e glicose é utilizada no processo. E há séries de reações que ocorrem nesse fagolisossomo que resultam na produção de um monte de espécies reativas de oxigênio. Aqui estão as reações: Glicose e NADP  com a enzima Glicose 6 fosfato desidrogenase para formar pentose fosfato e NADPH. Se você se lembra da bioquímica essa é a primeira etapa da via da hexose monofosfato. E este produto, o NADPH com oxigênio molecular e a enzima NADPH oxidase vai formar NADP  e uma substância chamada ânion superóxido. Esta enzima NADPH oxidase se você se lembra é pelo menos um dos componentes dela está nos grânulos dos neutrófilos. O que acontece é que quando os grânulos fusionam com o fagossomo eles reconstituem. A enzima NADPH oxidase é reconstituida na membrana do fagolisossomo vamos terminar com uma enzima ativa que pode realizar esse processo. E assim temos a produção do ânion superóxido. Mas o ânion superóxido em um ambiente ácido com a enzima superóxido dismutase pode ser convertido em peróxido e oxigênio singleto. E, é claro, essas vesículas, esses fagolisossomos são também acidificados e portanto há um ambiente ácido favorável, de forma que essa reação pode acontecer. E finalmente, alguns desses ânions superóxidos  reagem de forma não enzimática com o peróxido de hidrogênio para produzir radical hidroxílico, hidroxila e mais oxigênio singleto. E tudo isso que é mostrado em vermelho são espécies altamente reativas de oxigênio e elas matam a bactéria. Essas reações que acabamos de descrever aqui são as chamadas reações dependentes de oxigênio e independentes de mieloperoxidase porque obviamente elas dependem de oxigênio e a mieloperoxidase não está envolvida nessas reações de forma nenhuma.

Slide 17 – Mas a mieloperoxidase, lembrem-se que eu disse que ela está naqueles grânulos primários. Se a mieloperoxidase está por perto então há outra reação de fato acontecendo. Alguns dos peróxidos produzidos na reação anterior mais alguns haletos –  e aqui eu indico o cloro mas na verdade pode ser qualquer haleto – o Cloro é obviamente o mais comum mas pode ser qualquer haleto. O que a mieloperoxidaze faz é catalizar a formação de ácido hipocloroso a partir de peróxido de hidrogênio e íon cloro. Mas isso não é nada mais nada menos do que água sanitária. Isso é que é a nossa água sanitária caseira, e é claro, água sanitária é muito tóxica para bactéria e porisso elas são mortas por este ácido hipocloroso.

E esse ácido hipocloroso vai gerar mais oxigênio singleto através de uma reação não enzimática. Então estas são as reações dependentes de oxigênio e independes de mieloperoxidase (desculpem, “dependentes de mieloperoxidase”). As reações dependentes de oxigênio são provavelmente as mais importantes para matar bactéria porque estes produtos são muito tóxicos. Mas existem sistemas de reserva. Têm pacientes que têm deficiência por exemplo de NADPH oxidase. Se você tem uma deficiência na NADPH oxidase você não vai ser capaz de realizar nenhuma dessas reações porque você não vai se capaz de fazer a primeira etapa das reações acontecendo. Então, é claro que essa é uma deficiência importante. E na verdade esses pacientes sofrem mais comumente de infecções bacterianas e eles aparecem com várias infecções. Mas eles não morrem! Da mesma forma existem deficiências de mieloperoxidase. Certos pacientes têm deficiência de mieloperoxidase. E por serem comprometidos eles são mais susceptíveis. Mas eles não morrem por causa disso. E a razão porque eles não morrem é porque temos sistemas de reserva para esses sistemas independentes de oxigênio.

Slide 18 – Antes de falar sobre eles, eu esqueci, deixe ressaltar esse ponto: Estes produtos de oxigênio que estão sendo produzidos são obviamente altamente tóxicos, se eles penetrarem nas células, nas nossas células eles vão destruir nossas proteínas e as nossas células também. Obviamente tem que ter uma maneira de detoxificar esses compostos, de modo que não tenhamos a superprodução deles. Então, existem reações de detoxificação. Esta é a reação que leva à produção de peróxido de hidrogênio.  Peróxido de hidrogênio pode ser decomposto pela catalase de volta para água e oxigênio. Esta catalase basicamente age na moderação dessas dessas reações e não deixam elas progredirem. Se algum desses compostos entrarem na célula eles vão poder ser destruidos, as espécies reativas de oxigênio poderão ser destruidas pela catalase.

Slide 19 – Deixe eu falar sobre estes “independentes de oxigênio” agora. Eu estava dizendo que há sistemas de reserva. E obviamente outros componentes que são encontrados nesses grânulos ou nesses lisossomos participam naquilo que chamamos de sistema de morte indepente de oxigênio. São coisas como proteínas catiônicas: Elas danificam a membrana bacteriana. Lisozima, destrói a parede celular da bactéria. Lactoferrina, competindo pelo ferro e privando a bactéria do ferro. E há uma série de enzimas proteolíticas que digerem o organismo. Então, mesmo em pacientes que têm defeitos em um ou mais mecanismos de morte dependente de oxigênio, que são muito importantes, eles não morrem porque temos esses mecanismos de reserva. Eles são mais susceptíveis a  qualquer que seja a infecção.

Slide 20 – Isto de alguma forma resume as maneiras como elas matam. Temos os mecanismos dependentes de oxigênio e os independentes de oxigênio e os dependentes se dividem em reações dependentes e independentes de mieloperoxidase.

Slide 21 – No caso dos macrófagos, os macrófagos têm outra maneira de matar que os PMNs não têm, que é utilizando o óxido nítrico. Quando o macrófago encontra uma bactéria e se liga a um desses receptores SOS. Não somente ele fagocita aquela partícula como também ele é ativado para produzir TNF (fator de necrose de tumor), TNF alfa. E esta TNF alfa que é produzida pelo macrófago pode agir de uma maneira autócrina ou de uma maneira parácrina. Vocês sabem o que autócrina e parácrina?  Tudo bem. Ele pode agir de uma maneira autócrina ou de uma maneira parácrina estimulando ou ativando essas células para produzir óxido nítrico, que é uma espécie reativa de nitrogênio e que pode matar bactéria.   E o óxido nítro é um dos mecanismos pelos quais os macrófagos usam para matar outras células também. Agora, se esses macrófagos também encontram uma outra citocina, o interferon gama – e interferon gama é na verdade produzido pelas células T. Assim, essa é uma das maneiras de intercâmbio entre os dois sistemas: as células T sendo componentes do sistema imune específico produz interferon gama que se ligam aos macrófagos e ativam esses macrófagos para produzir mais. Temos um grande aumento na quantidade de óxido nítrico produzido. Agora, esse óxico nítro que está sendo produzido pelas células não é o mesmo óxido nítrico (quimicamente é o mesmo) que você provavelmente viu em fisiologia. Este é produzido por uma enzima diferente. É produzido pela enzima referida como “oxido-nítrico-sintetase-induzível (iNOS). Ou seja, é produzido por uma enzima completamente diferente. E esse óxido nítrico pode então, não somente matar essas células bacterianas, mas eles podem também, como eu disse, macrófagos podem usar isso para matar outras células também, porque eles liberam esse óxido nítrico. Pois não?

PERGUNTA NÃO AUDÍVEL

Não, o choque séptico? Não. Porque isso está ocorrendo nessa área local. Não vai ser uma reação sistêmica. O óxido nítrico vai ser liberado justamente no local da infecção. Isso não vai contribuir para o choque séptico. O choque séptico se deve principalmente a componentes bacterianos que são liberados e entram sistemicamente. Coisas como os lipopolissacarídeos da bactéria gram negativa induzem o choque séptico.

Slide 22 – O próximo grupo de células é conhecido como  células assassinas não específicas. O que essas células fazem é matar células-alvo estranhas alteradas. Entre elas se incluem células NK e as células que são derivadas delas, as células LAK, uma célula chamada célula K, que é qualquer célula que possa intermediar este processo chamado ADCC. O que é ADCC?  É citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Vamos usar anticorpos. É uma toxicidade que depende da participação de anticorpos. Qualquer célula que possa realizar ADCC é chamada célula K. Macrófagos ativados caem nesta classe porque, se lembrem, eu disse que eles podem matar outras células que estiverem por perto. E eosinófilos estão neste grupo.

Slide 23 – Vamos ver sobre sobre algumas dessas células. As células assassinas naturais, células NK. Essas são também conhecidas como LGG ou linfócitos grandes granulares. Porque se você olha para elas morfologicamente elas são células mononucleares. Elas são um pouco maiores do que os linfócitos típicos. Elas têm um pouco mais de citoplasma e se você olhar direitinho, não está muito claro nessa foto, elas têm grânulos e tipicamente você não vê grânulos em linfócitos. É porisso que elas são chamadas linfócitos grandes granulares. Essas células têm a habilidade de matar células infectadas por virus ou células malignas. E, repetindo, como essas células são muito mais difíceis de identificar morfologicamente, é mais comum se utilizar esses marcadores de superfície para identificar células. E no caso das células NK o marcador que é utilizado é este CD56 e CD 16 na ausência de CD3. Ou seja, uma célula NK é CD56 e CD16 positiva e CD3 negativa . E a razão para fazer esta distinção é que existem algumas células que são positivas para CD56 e CD16 e também para CD3. Mas estas  na verdade são células T. Não são células NK. Então tem que ser CD56 e CD16 positiva e CD3 negativa . E quando essas células são ativadas pela interleucina-2 ou interferon gama elas se convertem em células LAK.

Slide 24 – Aqui está uma célula NK. Com a exposição ao interferon ou interleucina 2 estas células irão se tornar ativadas e vão trabalhar melhor ao matar células e aí vão matar células malignas. E se elas continuam sendo expostas a estas citocinas interleucina e interferon gama elas se transformam novamente em uma célula mais ativa ainda, que não somente mata células malignas mas também podem matar a célula transformada ou a célula pré-maligna. Existe um grande interesse nessas  células e de fato, uma das terapias que é utilizada no tratamento do câncer é retirar células NK do sangue do paciente e ativar essas células com interleucina 2 ou interferon gama, e depois injetar de volta no paciente. Porque o que você está fazendo é ativando essas células in vitro e administrando de volta no paciente e aí elas vão fazer um trabalho muito melhor destruindo os tumores. Esta é uma das terapias e é chamada terapia por células LAK.

Slide 25 – Agora, se você pensar direitinho tem um problema em potencial aqui. Porque células NK ou LAK elas estão reconhecendo uma célula própria e elas estão matando esta célula. Se é célula maligna elas estão reconhecendo uma de nossas células e elas a estão matando. Então, deve ter uma maneira pela qual a célula se assegure de que ela não vai matar nenhuma de nossas células. Porque teóricamente ela poderia matar qualquer uma de nossas células. Como a célula NK ou a célula LAK distingue entre uma célula normal e uma célula infectada por virus ou uma célula maligna?  E a maneira como elas fazem isso vamos ver agora. Elas têm na verdade dois tipos de receptores na sua superfície. Tem um receptor chamado KAR, que quer dizer receptor ativador de morte. Este é o receptor que quando se encontra com o seu ligante, o ligante ativador de morte, vai resultar em morte. Mas elas têm também na sua superfície outro receptor chamado KIR, receptor inibidor de morte. E seu ligante é uma molécula chamada MHC classe I. Um antígeno de MHC classe I. Vamos falar muito sobre a estrutura dessas aí porque elas estão envolvidas no sistema imune específico. Mas por enquanto basta entender que MHC classe I é uma molécula que é encontrada em todas as células nucleadas. Por que é então que as células NK não matam uma célula normal? O que acontece é: Tudo bem. Na célula NK, o receptor ativador de morte está complexado com seu ligante mas também o receptor inibidor de morte encontra seu ligante, esta molécula de MHC classe I. E o sinal inibidor então bloqueia o sinal do receptor ativador e não mata esta célula. Mas o que acontece quando a célula está infectada por um virus, ou quando a célula se transforma e se torna maligna? O que acontece é que esta mesma molécula de MHC classe I é desligada ou sua produção é regulada negativamente. Em uma célula transformada ou em uma célula infectada por um virus o que acontece é que o receptor ativador de morte é ativado mas não há ligante para o receptor inibidor de morte. E a célula se torna ativada e mata a célula-alvo. Ou seja, aproveitando-se do fato de que o MHC classe I está diminuido tanto em célula infectada por virus como em uma célula maligna, ela mata especificamente  as células malignas ou infectadas por virus. E de fato, alguns virus, é isso que eles fazem na sua lise, eles bloqueiam a expressão dessas moléculas de MHC classe I.  É porisso que as nossas células assassinas naturais não resolvem matar as nossas células normais.

Slide 26 – Células K. Novamente, esta é mais uma definição funcional. Não é um tipo celular diferente. Porque qualquer célula que tenha certas propriedades que a façam mediar esse processo chamado ADCC é considerada célula K. Morfologicamente ela não é um tipo de célula especial. Qualquer coisa que intermedia esse processo. Todas essas células têm receptores de Fc na sua superfície. Aqui temos uma célula assassina K e ela tem esses receptores Fc, que são receptores para imunoglobulinas. Onde quer que você tenha uma célula-alvo que esteja coberta por imunoglobulinas, esta imunoblobulina pode se complexar com o receptor Fc. E os anticorpos funcionam como se fossem uma ponte trazendo estas células próximas o suficiente para que as células assassinas  possam matar essas células-alvo cobertas por anticorpos. É porisso que isso é chamado de citotoxicidade dependente de anticorpos. Porque sem isso as células K não podem se acoplar com a célula-alvo e matar essa célula-alvo. Isso é citotoxicidade celular dependente de anticorpo. E qualquer célula que possa realizar esse processo é chamada de célula K.

E nisso se inclui células NK. Células NK são também células K. Elas podem matar segundo este mecanismo também. Macrófagos. Macrófagos têm esses receptores Fc. Eosinófilos podem fazer isso também. Eles têm um receptor não para IgG mas para outra imunoglobulina que é IgE. E tem também outras células que têm receptor Fc. Portanto, qualquer célula que tenha um receptor Fc que possa realizar este processo ADCC é considerada uma célula K. E ela não é um tipo de célula distinto, único.